O co vlastně jde?

 Wegenerova granulomatóza je nekrotizující vaskulitida, která se projevuje postižením dýchacího ústrojí s tvorbou granulomů a glomerulonefritidou. První popis onemocnění je z r. 1931 (Heinz Kliner) a podrobněji bylo toto onemocnění popsáno F. Wegenerem v průběhu 30. let 20. století. Vyskytuje se v kterémkoliv věku, nejčastěji mezi 50.-60. rokem života, postihuje častěji muže, poměr muži : ženy je 1,3 : 1 (6). Incidence WG je 8,5/1 milion obyvatel. Prevalence se odhaduje 23,7-30/1 milion obyvatel (21, 29).

V roce 1990 ACR vypracovala klasifikační kritéria Wegenerovy granulomatózy. Tato kritéria jsou:

- zánět nosní nebo ústní sliznice, charakterizovaný vznikem vředu nebo hnisavým či krvavým výpotkem z nosu,

- přítomnost abnormalit na RTG hrudníku: uzly, fixní okrouhlé infiltráty nebo dutiny,

- glomerulární mikroskopická hematurie nebo nález erytrocytárních válců v sedimentu,

- granulomatózní zánět intra-, peri- či extravaskulárně, prokázaný biopticky.

Přítomnost alespoň 2 ze 4 kritérií potvrzuje diagnózu WG se senzitivitou 88,2 % a specifitou 92 % (6, 20).

Etiopatogeneze

Etiologie je neznámá. Patofyziologie WG není dosud objasněna. Proces začíná cévním poškozením a následnou nekrózou. V místě poškození se poté vytváří nekrotizující granulom. Není ani objasněno, která část imunitního systému je za rozvoj onemocnění zodpovědná. Přítomnost granulomatózního zánětu svědčí pro účast buněčné imunity. Naproti tomu přítomnost ANCA protilátek u většiny pacientů s WG by mohla svědčit pro autoimunitní onemocnění zprostředkované protilátkami. C-ANCA jsou namířené proti serinové proteináze PR3 a jsou důkazy pro to, že některými svými účinky se přímo podílejí na patogenezi onemocnění (5). V patogenezi WG se pravděpodobně účastní i TNF alfa (23).

Opakovaný popis WG u sourozenců naznačuje genetickou predispozici k onemocnění, která by mohla souviset také s asociací s některými HLA antigeny (DR2, DR3) (6).

Klinický obraz

Podle Evropské skupiny pro studium vaskulitid (EUVAS) rozlišujeme 3 klinické formy WG: 

- Lokalizovaná forma - s postižením horních a/nebo dolních dýchacích cest. Toto stadium může trvat měsíce až roky. Klinické známky vaskulitidy v tomto období chybí. Zánětlivým procesem může být postižen celý horní dýchací trakt. I u těchto pacientů dojde v 80 % k rozvoji renálního postižení.

- Časná systémová forma.

- Generalizovaná forma.

Jako i u jiných vaskulitid jsou časté nespecifické příznaky: únava, váhový úbytek, teploty. Typickým obrazem u WG je však postižení horních i dolních dýchacích cest.

Postižení horních dýchacích cest se vyskytuje u více než 90 % nemocných a projevuje se různými symptomy: chronickou rýmou, chronickou sinusitidou, epistaxí. Časté jsou recidivující záněty středouší a převodní porucha sluchu. Možné je i postižení laryngu, trachey, procesus mastoideus. Může dojít k nekrotickým změnám na sliznicích, k perforacím, vzniku sedlovitého nosu (v důsledku destrukce nosních chrupavek), subglotické stenóze trachey, ztrátě sluchu, hyperplazii dásní (6, 28). V této fázi onemocnění může diagnózu WG stanovit za pomoci histologického vyšetření otorinolaryngolog. Onemocnění se může v tomto stadiu zastavit. Pak se označuje jako abortivní (limitovaná) forma WG. Většinou však progreduje do fáze generalizace.

Dolní dýchací cesty jsou rovněž postižené ve více než 90 % případů. Postižení se projevuje kašlem, hemoptýzou, bolestmi na hrudi. Příčinou hemoptýzy může být vznik granulomů v průduškách nebo krvácení do alveolů. Granulomy se mohou provalit do pleurální dutiny a vyvolat ventilový pneumotorax. Postižení plic u WG je závažné i z hlediska prognózy dalšího vývoje onemocnění.

Postižení ledvin je časté, ale nepatří většinou mezi úvodní symptomy onemocnění. Obvykle se vyskytuje mikroskopická glomerulární erytrocyturie s jen malou nebo střední proteinurií nebo se vyskytují válce v močovém sedimentu. Pozdě zachycené onemocnění je charakterizované poklesem renálních funkcí, který může rychle progredovat, někdy i do dialyzačních hodnot.

Postižení dalších orgánů je méně časté, ale může jít o úvodní či jediný příznak onemocnění.

Postižení nervového systému je poměrně časté (25-50 %). Ve většině případů jde o postižení periferních nervů: mononeuritis multiplex, polyneuropatie. Méně časté jsou parézy hlavových nervů a přibližně u 10 % pacientů může být i postižení CNS (35).

Postižení GIT se může projevit průjmy, bolestmi břicha, krvácením do GIT, ulceracemi, které mohou vést k perforaci střeva.

Postižení srdce je vzácné, byla popsána perikarditida, dilatační kardiomyopatie, arytmie, změny chlopní připomínající infekční endokarditidu, také byly popsány ischemické změny s postižením intramurálních nebo epikardiálních koronárních arterií.

Oční postižení jsou pestrá: konjunktivitis, episkleritis, korneální vředy, retinální vaskulitida, exoftalmus v důsledku přítomnosti granulomatózních mas v orbitě retrobulbárně. 

Také artralgie, myalgie, někdy i erozivní artritida mohou být součástí WG. Vzácně mohou být postižena játra, štítná žláza, dolní cesty močové.

Vyšetřovací metody

Z laboratorních nálezů u pacientů s WG v krevním obraze často zjišťujeme:

1) anemii - normocytární, normochromní, někdy i sideropenickou v důsledku opakovaných krvácení do GIT nebo alveolů,

2) leukocytózu se zvýšením neutrofilů a ev. mírným zvýšením eozinofilů,

3) trombocytemii.

Většinou se vyskytuje (ne vždy) zvýšená sedimentace erytrocytů, CRP, hypergamaglobulinemie (hlavně IgA), zvýšení CIK.

V moči dominuje erytrocyturie, může být mírná proteinurie a válce. Renální funkce mohou být alterovány.

WG je spojená s nálezem ANCA v plazmě, obvykle podtypu c-ANCA proti proteinkináze 3 (PR3), a to v iniciální fázi asi v 50 %, ve fázi generalizace kolem 90 %. Senzitivita těchto protilátek pro diagnózu WG je vysoká, specifita je nižší. Ale u limitovaných forem, včetně lokalizované, časné systémové formy nebo v neaktivní fázi je senzitivita 65-70 % (35).

C-ANCA jsou též prokazovány u pacientů s primárními glomerulonefritidami, zejména fokálními nekrotizujícími či sklerotizujícími. Vedle pomoci při určení diagnózy má titr ANCA zásadní význam pro hodnocení aktivity nemoci a určení agresivity terapie.

Na RTG snímku plic bývá charakteristické motýlovité zastření - infiltráty, které po terapii mohou rychle ustoupit (6, 28). Někdy se prokazují rozsáhlé granulomy s centrálním rozpadem, přesnější obraz poskytne HRCT nebo MR.

Histologie

Při renální biopsii se popisuje fokální až difuzní segmentální nekrotizující glomerulonefritida, v pokročilých případech s vysokým procentem epitelových (u čerstvých lézí) i vazivových (u starších změn) srpků (často více než 75 % postižených glomerulů). Někdy lze zachytit i vaskulitidu drobných cév. Výskyt granulomů v bioptickém vzorku je poměrně vzácný. Na rozdíl od většiny primárních systémových vaskulitid se v cévách zjistí jen malá nebo žádná depozita imunních komplexů (tzv. pauciimunní glomerulonefritida).

V histologickém obraze z biopsie dýchacích cest lze také prokázat drobné granulomy, někdy lze zjistit nekrózy se sekundární infekcí.

Diferenciální diagnóza

1) Goodpastureův syndrom (pulmorenální syndrom), u kterého je přítomno postižení ledvin i alveolární krvácení a také pozitivní protilátky proti glomerulární bazální membráně (anti-GBM). Rozlišení by mělo přinést imunofluorescenční vyšetření vzorků z renální biopsie, kde u Goodpastureova syndromu prokazujeme lineární depozici imunoglobulinů podél glomerulární bazální membrány, zatímco u WG je imunofluorescence chudá až negativní.

2) CSS - pro toto onemocnění je příznačné astma, krevní i orgánová eozinofilie a poměrně vzácný výskyt poškození ledvin.

3) U PAN je postižení plic podstatně méně časté než u WG, jsou postiženy cévy středního kalibru, nejsou přítomné granulomy, ANCA protilátky jsou negativní (někdy pozitivní spíše p-ANCA).

4) Některé primární formy glomerulonefritid.

5) Jiné granulomatózy, například sarkoidóza, při které nebývá postižení ledvin a granulomy nepodléhají nekróze.

Prognóza

Střední přežití neléčených pacientů s WG bylo jen 5 měsíců, úmrtnost do roka od stanovení diagnózy byla 80 % pacientů. Vysoké dávky glukokortikoidů byly schopny potlačit aktivitu onemocnění, ale střední přežití prodloužily pouze na 12,5 měsíců. Moderní imunosupresivní léčba prognózu zásadním způsobem zlepšila. Indukční léčba cyklofosfamidem a glukokortikoidy navodí remisi onemocnění ve více než 90 %. Rizikovými faktory zvyšujícími mortalitu jsou vyšší věk, plicní postižení, postižení ledvin, anemie a/nebo hypoalbuminemie. Onemocnění má značný sklon k relapsům, během 5 let relabuje až 50 % pacientů. U značné části dialyzovaných pacientů (dle různých studií až u 60 %) se podaří obnovit renální funkci.

Terapie

Posledních několik desítek let přineslo pokroky v léčbě WG. Současné léčebné režimy používají nejčastěji kombinaci glukokortikoidů s cyklofosfamidem (CFA). Aktivní onemocnění je třeba léčit agresivní indukční terapií, obvykle vysokými dávkami glukokortikoidů s úvodními pulzy metylprednizolonu a cyklofosfamidem (perorálním nebo pulzním) (6, 22). U pacientů, kteří jsou refrakterní k terapii nebo netolerují CFA, jsou terapeutické alternativy omezené. E. Benenson a ost. uvádí výsledky studií, kde byly použity vysoké dávky azathioprinu k navození remise u pacientů s aktivní WG i progresivní lupusovou nefritidou. Byl používán AZA v dávce 1 200-1 800 mg v infuzích, rychlostí 50 mg/hod. jednou za měsíc, lék byl dobře tolerován a navozená remise trvala 16-24 měsíců (7). Hlavním problémem je udržení remise s minimální toxicitou léčby. Podávání CFA je sice nejúčinnější udržovací léčbou a prevencí relapsu onemocnění, jeho hematotoxicita a onkogenní potenciál však vylučuje jeho dlouhodobé podávání. Většina autorů dnes doporučuje asi po roce podávání CFA přechod na azathioprin, který je méně účinný, ale také méně toxický. Ve studii CYCAZAREM bylo provedeno srovnání schopností CFA i AZA v udržení remise u pacientů s ANCA asociovanými vaskulitidami, včetně WG. AZA je méně toxický ve srovnání s CFA, ale vznik relapsu je v 50 % případů (23).

Jako prevence recidiv zánětů horních dýchacích cest (ale i v iniciální fázi WG, u lokalizovaných granulomatózních forem) se doporučuje dlouhodobá chemoprofylaxe, např. Biseptolem (6).

Evropská skupina pro studium vaskulitidy (EUVAS) provedla první a jedinou randomizovanou a kontrolovanou studii srovnání metotrexátu (MTX) v kombinaci s glukokortikoidy versus „zlatý standard": CFA v kombinaci s glukokortikoidy v léčbě WG. Po 6 měsících od začátku terapie došlo u pacientů, kteří užívali MTX, k remisi v 89,9 % případů, u pacientů, kteří užívali CFA, k remisi došlo v 93,5 %. V závěru této studie zaznělo, že MTX lze používat v dávce 20-25 mg týdně v kombinaci s glukokortikoidy k dosažení remise u WG s limitovanou formou, časnou systémovou formou, či u forem s život neohrožujícím orgánovým postižením (23, 30).

Alternativní léčbou je u nemocných s WG refrakterních na léčbu CFA podávání vysokých dávek intravenózních imunoglobulinů. V léčbě WG u pacientů s plicním krvácením a u pacientů se selháním ledvin vyžadujícím dialýzu v současné době je doporučována plazmaferéza navíc k léčbě steroidy a CFA (36).

U pacientů refrakterních na indukční léčbu se v posledních letech používá terapie cílená na blokádu TNF alfa pomocí monoklonálních protilátek (Infliximab) nebo pomocí solubilního receptoru pro TNF alfa (Etanercept). C. Mukhtyar a ost. uvádí výsledky otevřené pilotní studie s Etanerceptem, který se používal v dávce 25 mg subkutánně 2x týdně během 6 měsíců u 20 pacientů s WG. V průběhu terapie došlo u 80 % pacientů k remisi a poklesu BAVS-WG (Birmingham vaskulitis aktivity score for WG) z 3,6 na 0,6 během 6 měsíců (23). Etanercept byl také podáván v randomizované, placebem kontrolované studii WGET (23).

Jsou studie, ve kterých je sledován účinek Infliximabu u systémových vaskulitid, včetně WG. Používal se Infliximab v dávce 3 mg/kg i 5 mg/kg v infuzích 1-2x měsíčně. Ačkoli studie jsou malé počtem pacientů, dle jejich výsledků může Infliximab navodit remise u cca 81 % pacientů (23).

Také v léčbě WG se začíná v klinické praxi zkoušet použití monoklonální protilátky anti-CD20 (Rituximab). Keogh a ost. popsali výsledky léčby Rituximabem u 11 pacientů, z nich 10 mělo WG a 1 pacient byl MPA. Cílem studie bylo sledování role ANCA v patogenezi WG (31).

Z alternativních léků k udržení remise u pacientů s WG byl používán i Leflunomid. Metzler C. a ost. popsali výsledky pilotní studie, kde byla ověřena bezpečnost a efektivnost používání Leflunomidu u WG k udržení částečné nebo plné remise. Bylo prokázáno, že Leflunomid v kombinaci s malou dávkou prednisonu je bezpečný a efektivní k udržení částečné nebo plné remise (22).

Při monitorování léčby je hlavním vodítkem kromě CRP, FW zejména ANCA. Většinou je ukazatelem aktivity onemocnění pozitivita ANCA, ale ne všichni ANCA pozitivní pacienti musí mít relaps onemocnění, relaps však zpravidla předchází vzestup titru ANCA.